Subestimăm potențialul farmaceutic al canabisului?

Da. Regatul Unit subestimează potențialul farmaceutic al canabisului sau, cel puțin, îl folosește mult sub capacitatea lui. Aproape tot ce se prescrie astăzi se bazează pe doar două molecule, THC și CBD. În plus, floarea de canabis nu poate fi încă dozată cu precizia pe care medicii o cer de la orice alt medicament. Aceasta este concluzia lui James Duckenfield, CEO al Glass Pharms®, unul dintre liderii cultivării de canabis medical din Marea Britanie. Tema contează pentru că distanța dintre ce poate oferi planta și ce ajunge la pacient nu este un eșec al științei. Ea ține de educație, de lanțul de aprovizionare și de control. Pentru noi, cei care trăim cultura canabisului din interior, este și o discuție despre respectul față de plantă.

O întrerupere istorică ce a lăsat un gol în educația medicală

În Marea Britanie, tincturile de canabis au putut fi prescrise legal până în 1973. A urmat o pauză de 45 de ani: abia în noiembrie 2018 medicamentele pe bază de canabis au revenit în practica medicală legală. Între timp s-au format generații întregi de medici care nu au învățat aproape nimic despre această plantă.

Paradoxul este că exact în acei ani cercetarea a făcut salturi uriașe. În 1988 a fost caracterizat primul situs specific de legare a canabinoizilor. În 1990 a fost clonat receptorul CB1, un receptor prezent mai ales în creier și în sistemul nervos, prin care acționează THC. În deceniul următor s-a conturat întregul sistem endocanabinoid. Acesta este rețeaua de receptori, molecule-semnal și enzime prin care organismul reglează procese precum durerea, somnul, apetitul și inflamația.

Au fost descoperite anandamida și 2-AG, adică endocanabinoizii, compușii produși chiar de corpul uman care se leagă de aceiași receptori ca și canabinoizii din plantă. A fost identificat și receptorul CB2, asociat mai ales sistemului imunitar. Până în anii 2000, marile companii farmaceutice dezvoltau deja medicamente care vizau semnalizarea canabinoidă.

Cu toate acestea, la aproape 40 de ani de la primele descoperiri, o singură universitate britanică include sistemul endocanabinoid în programa de medicină. Reglementarea, la rândul ei, se chinuie să țină pasul cu legea pe care ar trebui să o pună în aplicare. Rezultatul este o plantă mai bine înțeleasă în laborator decât în cabinetul medical.

Varietatea pieței nu înseamnă maturitate farmaceutică

Pacienții și medicii din Marea Britanie au astăzi acces la o gamă largă de produse pe bază de canabis pentru uz medical. Există cultivare, adică varietăți cultivate, selectate pentru trăsături stabile precum profilul de canabinoizi, aroma sau randamentul. Există și uleiuri, produse comestibile, capsule și cartușe pentru vaporizare. În noiembrie 2018, când canabisul medical a devenit legal, o asemenea ofertă era greu de imaginat.

Diversitatea aceasta spune însă mai mult despre industrie decât despre plantă. Ea reflectă ce am învățat până acum să producem, să caracterizăm și să prescriem în mod constant. Asta nu înseamnă că planta și-a atins limita farmaceutică. Formularul, adică lista de produse disponibile pentru prescriere la un moment dat, depinde de ce a putut livra lanțul de aprovizionare și de ce a reușit cercetarea să demonstreze.

Aici intervin cultivatorii care investesc serios în cercetare și dezvoltare. Glass Pharms® își susține poziția de lider printr-o investiție semnificativă în R&D. Compania lucrează la cultivarele, formulările și metodele de administrare ale etapei următoare. Mesajul lui Duckenfield nu critică stadiul actual al industriei. Îl descrie drept ceea ce este: un punct de plecare.

Floarea de canabis nu este un medicament cu două molecule

Aproape toate opțiunile de canabis medical prescrise astăzi în Marea Britanie se sprijină pe doi canabinoizi. Canabinoizii sunt compușii produși de plantă care interacționează cu sistemul endocanabinoid. Primul este THC (tetrahidrocanabinolul), principalul canabinoid psihoactiv. Al doilea este CBD (canabidiolul), un canabinoid fără efect intoxicant. Ambii sunt considerați canabinoizi „majori” și sunt comparativ bine caracterizați.

Floarea este însă mult mai complexă. Ea conține peste 100 de canabinoizi, la care se adaugă terpenele și flavonoidele. Terpenele sunt compușii aromatici volatili care dau fiecărei varietăți personalitatea ei: note de citrice, pin proaspăt, piper sau pământ umed. Ele pot avea și efecte proprii asupra organismului. Flavonoidele sunt pigmenți vegetali cu proprietăți antioxidante, care contribuie la culoarea și la profilul biochimic al plantei.

Mulți dintre acești compuși sunt cunoscuți de zeci de ani. Potențialul lor farmaceutic, luat individual sau în combinație, rămâne totuși mult mai puțin dezvoltat decât cel al celor două vedete. Pentru medicină, asta înseamnă o farmacie botanică în mare parte nedeschisă. Pentru noi, growerii, este confirmarea a ceea ce știm din grădină: fiecare plantă este mult mai mult decât procentul de THC de pe etichetă.

CBG și THCV: problema nu e știința, ci aprovizionarea

Doi dintre cei mai interesanți canabinoizi minori cu potențial terapeutic sunt CBG și THCV. CBG (canabigerolul) este precursorul chimic din care planta sintetizează alți canabinoizi și nu are efect intoxicant. THCV (tetrahidrocanabivarina) este înrudit structural cu THC, dar are un profil de acțiune diferit și este studiat inclusiv în legătură cu apetitul și metabolismul. Ambii compuși atrag un interes real din partea cercetătorilor.

Odată cu cercetarea apare însă o problemă de aprovizionare. Glass Pharms a abordat-o direct. Cultivarul său bogat în CBG este disponibil pentru pacienții eligibili de peste doi ani, iar o floare medicală bogată în THCV este aproape de lansare.

Niciunul dintre acești compuși nu este exotic. De ce nu au fost prescriși pe scară largă după legalizarea din 2018? Pentru că obținerea unei plante care exprimă un canabinoid minor în mod fiabil, lot după lot, cere timp și muncă. Orice breeder știe cât de greu se stabilizează un chemotip, adică profilul chimic dominant al unei plante. Iar în medicină, „aproape la fel” nu e suficient. Munca făcută de Glass Pharms în Wiltshire arată că formularul actual nu descrie potențialul plantei, ci doar stadiul la care au ajuns aprovizionarea și dovezile clinice.

Încrederea clinică se construiește prin educație și control

Potrivit lui Duckenfield, încrederea pacienților și a medicilor crește în funcție de doi factori: educația și controlul.

Medicii trebuie să știe și să aibă încredere că produsul prescris livrează doza corectă. Numai așa tratamentul poate fi titrat și reevaluat ca orice alt medicament. Titrarea înseamnă ajustarea treptată a dozei până la cel mai bun echilibru între efectul terapeutic și efectele adverse. Fără o doză previzibilă, titrarea devine o simplă estimare.

Pacienții au nevoie de aceeași siguranță și o caută aproape întotdeauna la medicul specialist care îi tratează. Cine gestionează o afecțiune pe termen lung trebuie să știe că ce a funcționat luna trecută va funcționa la fel și luna aceasta. O schimbare în starea lui ar trebui să reflecte evoluția bolii, nu variații ale medicamentului.

Aici floarea de canabis rămâne o excepție. Medicii sunt obișnuiți să prescrie în miligrame sau micrograme, prin forme de administrare a căror farmacologie este bine înțeleasă. Floarea nu funcționează încă așa. Motivele sunt concrete și pot fi calculate.

Matematica dozării florii: o marjă de aproximativ ±20%

În Marea Britanie, toleranța permisă pentru floarea de canabis medical este de 10% față de valoarea declarată pe etichetă. Un cultivar etichetat cu 25% THC poate avea legal între 22,5% și 27,5% THC la testare.

Apoi pacientul își cântărește singur fiecare doză. O prescripție de 0,2 g, cântărită cu aceeași toleranță de 10%, înseamnă orice valoare între 0,18 g și 0,22 g. Cele două variabile se cumulează:

Un pacient care se așteaptă la 50 mg de THC poate primi, așadar, între 40,5 și 60,5 mg. Este o abatere de aproximativ 20% în ambele direcții, iar calculul nu include încă particularitățile pacientului, tipul de dispozitiv sau tehnica de inhalare.

O parte din această variație ține de natura materialului. Floarea este un produs natural și nu există două plante perfect identice. Tocmai de aceea o mare parte din munca și din investițiile Glass Pharms are un singur scop: îngustarea acestui interval.

Cum se îngustează variația: clone, senzori și roboți

Primul pas este genetica. Glass Pharms lucrează cu clone atent selecționate, obținute prin cultură de țesut, nu din semințe. Cultura de țesut este o tehnică de micropropagare prin care plante noi sunt regenerate din fragmente mici de țesut, în condiții sterile de laborator. Metoda elimină variația genetică inerentă culturilor pornite din sămânță, astfel încât fiecare plantă dintr-un lot începe identică genetic.

Diferența e reală. În etapa de cercetare, Glass Pharms a obținut până la șase fenotipuri distincte dintr-un singur pachet de semințe provenit de la surse reputate, un pachet considerat omogen. Fenotipul este expresia observabilă a genelor unei plante: forma, aroma, ritmul de creștere și profilul de canabinoizi. Orice grower care a germinat un pachet întreg și a comparat plantele la recoltă cunoaște fenomenul. În cultura pasionaților, asta face parte din farmecul vânătorii de fenotipuri. Într-un medicament, este o sursă de variabilitate.

Al doilea pas este mediul de creștere. Peste zece factori de creștere sunt controlați cu ajutorul inteligenței artificiale și al senzorilor la distanță. O platformă robotică mută loturile prin instalație, astfel încât fiecare etapă de creștere primește exact condițiile de care are nevoie. Precizie, nu aproximare.

Toate acestea te duc foarte departe. Nu te duc însă până la precizia unei tablete.

Uleiurile: mai mult control, dar nu control total

Uleiurile pot îmbunătăți considerabil controlul dozei. Seringa orală oferă o metodă familiară și ușor de folosit pentru măsurarea exactă a unui volum definit. Chiar și așa, constanța dozei depinde parțial de felul în care este administrat medicamentul.

Factorul decisiv este biodisponibilitatea, adică proporția din substanța administrată care ajunge efectiv în circulația sanguină. Canabinoizii absorbiți prin vasele de sânge din gură au o biodisponibilitate semnificativ mai bună decât cei înghițiți. Cei înghițiți trec prin tubul digestiv și prin ficat înainte să ajungă în sânge, iar o parte din substanța activă se pierde pe drum. Prin urmare, un ulei ținut sub limbă și un ulei înghițit prea devreme nu înseamnă aceeași doză, chiar dacă seringa a măsurat exact același volum.

Principalele forme de administrare, puse una lângă alta:

• Floarea vaporizată: efect rapid și preferată de mulți pacienți, dar cu variații cumulate de concentrație și cântărire de aproximativ ±20%.
• Uleiul sublingual: volum măsurat precis, dar cu o doză reală influențată de tehnica de administrare.
• Capsulele de dozare pentru vaporizator: cantitate de floare predefinită, ceea ce elimină cântărirea făcută de pacient.
• Formele farmaceutice în dezvoltare, inhalate și orale: gândite de la început pentru controlul dozei și ușurința utilizării.

Următoarea etapă: dozare precisă și încrederea autorităților

Pe acest front se lucrează deja, iar rezultatele sunt încurajatoare. Capsulele de dozare ale Storz & Bickel reprezintă un pas important spre precizie în dozarea florii. La fel de importantă este certificarea vaporizatoarelor lor ca dispozitive medicale de clasa IIa. Clasa IIa este o categorie de risc pentru dispozitivele medicale care presupune evaluarea independentă de către un organism notificat înainte de introducerea pe piață.

Glass Pharms țintește aceeași problemă. Compania dezvoltă forme farmaceutice ale medicamentelor pe bază de canabis, atât inhalate, cât și orale, construite în jurul controlului dozei și al ușurinței în utilizare.

Miza este mai mare decât pare. Germania și Franța au arătat că autoritățile de reglementare rămân reticente față de floarea vrac ca produs farmaceutic. Pacienții, în schimb, continuă să aleagă floarea pentru că le face bine. Cele două poziții trebuie apropiate, iar o administrare mai bună este calea prin care se poate face asta. Soluția nu este eliminarea unui format pe care pacienții se bazează. Soluția este să le oferim autorităților exact controlul pe care îl cer. Fără compromisuri la calitate, fără scurtături.

O plantă aflată la începutul drumului, nu la final

Există deja medicamente autorizate care folosesc canabinoizi în siguranță. Ele demonstrează că moleculele acestei plante pot trece prin rigorile dezvoltării farmaceutice clasice. Pe această bază, este rezonabil să vedem medicina canabisului la începutul unei călătorii importante, nu la sfârșitul ei.

Direcțiile de progres sunt clare:

1. Educația medicală: introducerea sistemului endocanabinoid în programele universitare, astfel încât medicii să prescrie cu încredere.
2. Genetica stabilă: cultivare care exprimă constant canabinoizi minori precum CBG și THCV, lot după lot.
3. Controlul producției: clone din cultură de țesut și medii de creștere monitorizate prin senzori și AI.
4. Formele de administrare: dispozitive și formulări care transformă floarea într-o doză măsurabilă în miligrame.
5. Reglementarea: reguli care țin pasul cu știința și cu legea pe care o aplică.

Piața de astăzi nu este limita a ceea ce poate face această plantă. Este fundația pe care se construiește mai departe. Cultivatorii și cercetătorii au pus deja cărămizile de bază. Acum educatorii și autoritățile de reglementare sunt cei mai bine plasați să elibereze restul potențialului. Autenticitate, transparență, calitate: valorile care au construit cultura canabisului sunt aceleași de care are nevoie și medicina.

Întrebări frecvente

Din ce an este legal canabisul medical în Marea Britanie?

Canabisul medical a revenit în practica legală britanică în noiembrie 2018. Înainte de asta, tincturile de canabis putuseră fi prescrise până în 1973, așa că a existat o pauză de 45 de ani. Întreruperea a lăsat un gol major în formarea medicilor, iar astăzi o singură universitate britanică predă sistemul endocanabinoid.

De ce se prescriu mai ales produse cu THC și CBD?

THC și CBD sunt canabinoizii majori, cei mai bine studiați și cei mai ușor de produs în concentrații previzibile. Planta conține însă peste 100 de canabinoizi, alături de terpene și flavonoide. Mulți sunt cunoscuți de zeci de ani, dar lipsesc încă dovezile clinice și o aprovizionare constantă care să permită prescrierea lor pe scară largă.

Ce sunt CBG și THCV?

CBG (canabigerolul) este precursorul chimic din care planta produce alți canabinoizi și nu are efect intoxicant. THCV (tetrahidrocanabivarina) seamănă structural cu THC, dar acționează diferit și este studiat inclusiv pentru legătura cu apetitul și metabolismul. Ambele sunt greu de obținut constant, pentru că cer genetică stabilizată atent, lot după lot.

Cât de precisă este o doză de floare de canabis medical?

Nu foarte precisă. Toleranța legală de 10% pentru concentrația de THC se cumulează cu eroarea de cântărire a pacientului. O doză țintă de 50 mg de THC poate ajunge astfel între 40,5 și 60,5 mg, adică o variație de aproximativ 20%, înainte de a lua în calcul dispozitivul sau tehnica de inhalare.

De ce sunt preferate clonele din cultură de țesut față de semințe?

Clonele obținute prin cultură de țesut sunt identice genetic, așa că fiecare plantă dintr-un lot pornește de la aceeași bază. Semințele, chiar și dintr-un pachet considerat omogen, pot produce mai multe fenotipuri diferite. Pentru un medicament, această variație înseamnă doze inconstante, de aceea producătorii farmaceutici aleg clonarea.

Contează dacă uleiul de canabis este ținut sub limbă sau înghițit?

Da, contează mult. Canabinoizii absorbiți prin vasele de sânge din gură au o biodisponibilitate semnificativ mai mare decât cei înghițiți, care trec mai întâi prin sistemul digestiv și prin ficat. Același volum măsurat cu seringa poate produce efecte diferite dacă uleiul este înghițit prea devreme în loc să fie ținut sub limbă.

Va dispărea floarea de canabis din prescrierea medicală?

Nu este nevoie să dispară. Mulți pacienți aleg floarea pentru că funcționează pentru ei, chiar dacă autoritățile din țări precum Germania și Franța rămân reticente. Soluția propusă de industrie este o administrare mai precisă, prin capsule de dozare, dispozitive medicale certificate și forme farmaceutice care oferă controlul cerut de autorități.

Surse

• Government announces that medicinal cannabis is legal, UK Home Office / GOV.UK, 2018-10-11
• Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA, Nature, 1990-08-09